《巨兽来袭2》延续了前作的末日危机背景，讲述了人类与巨兽之间的激烈对抗。故事发生在不远的未来，地球生态系统遭受前所未有的破坏，导致远古巨兽突然苏醒并袭击城市，给人类带来了巨大的生存威胁。

影片主要围绕科学家李然和军方指挥官赵峰展开。李然是一位坚定的生态学专家，深入研究巨兽的生理构造和弱点，而赵峰则是一位果断勇敢的军官，负责组织防御和反击。两人因目标一致而组成临时联盟，共同寻找制胜的方法。

剧情中出现多个高潮，巨兽群体袭击纽约后，人类阵地岌岌可危。李然提出利用环境调节设备扰乱巨兽神经系统的方案，赵峰则带领特遣队深入敌后实施行动。最终在生死一线的战斗中，人类成功击退了巨兽，但付出了沉重代价。影片以人类继续探索共存之道为结尾，暗示未来仍充满挑战。